Acidul zoledronic inhibă creșterea cancerului

Titlul original:

Zoledronic Acid Inhibits Cancer Growth

Conținutul cărții:

Acidul zoledronic (ZOL) aminobisfosfonat a suscitat o atenție semnificativă datorită activității sale antitumorale remarcabile, deși mecanismul său detaliat de acțiune rămâne neclar. Aici, demonstrăm existența unei căi nucleare de stabilizare GSK3-NFATc2 care promovează creșterea cancerului in vitro și in vivo și servește drept țintă bonafide a ZOL.

În mod specific, kinaza serină / treonină GSK3 stabilizează NFATc2 nuclear prin fosforilarea domeniului SP2 bogat în serină, protejând astfel factorul de transcripție de proteoliza mediată de E3-ubiquitin ligază HDM2. ZOL perturbă această cale de stabilizare a NFATc2 prin două mecanisme, și anume inhibarea GSK3 și inducerea activității HDM2. La acumularea nucleară, HDM2 vizează NFATc2 nefosforilat pentru ubiquitinare la reziduurile de lizină acceptoare K-684/K-897 și, prin urmare, etichetează factorul pentru degradarea proteasomală ulterioară.

Dimpotrivă, fosforilarea constitutivă a serinei din domeniul SP2 indusă de mutageneză împiedică NFATc2 de la ubiquitinarea mediată de HDM2 și degradarea de către ZOL. În concluzie, acest raport demonstrează un rol critic al buclei de semnalizare GSK3-HDM2 în reglarea stabilității proteinei NFATc2.